Estrogeny, paměť, bolest a ochrana neuronů

Účinky estrogenů jsou mnohostranné a některé z nich jsou teprve objevovány. Nově popsané funkce estrogenů nejen rozšiřují naše znalosti, ale mohou být využity v léčbě poruch paměti a v prevenci různých neurologických i psychických poruch. Nejdéle je znám vliv estrogenů na rozmnožovací a pohlavní činnost.

Chemicky patří estrogeny k steroidním hormonům, které snadno procházejí buněčnou membránou a působí přímo na genovou expresi v buněčném jádře. V podstatě jde o tři hormony: estron, estriol a estradiol (ten třetí je nejúčinnější). Jsou odpovědné například za vývoj sekundárních pohlavních znaků.

Ženské pohlavní estrogeny jsou produkovány vaječníky zejména ve folikulární fázi cyklu (viz rámeček), která trvá do ovulace, tj. prvních 14 dní po menstruaci. Je zajímavé, že ani během menstruačního cyklu estrogeny zcela nemizí, jejich sekrece pokračuje. Tím se liší od progesteronu, který se ve folikulární fázi cyklu téměř nevylučuje. Jeho sekrece začíná až ve fázi luteální. Jestliže progesteron dosahuje v proliferační fázi hodnot dvaceti nanogramů na mililitr krve, pak estradiol dosahuje v druhé fázi hodnot 100 mikrogramů na mililitr. V těhotenství se koncentrace estrogenu a progesteronu zvyšuje, jejich produkce je řízena především folikulostimulačním hormonem z hypofýzy. Ten se nevylučuje jen v těhotenství, ale zejména těsně po skončení menstruace, a poté (spolu s luteinizačním hormonem) v období ovulace. Estrogeny vytváří i placenta. Již od třetího měsíce produkují nadledviny plodu dihydroepiandrosteron (o této látce viz Vesmír 75, 305, 1996/6), který se v placentě mění na estriol. Ten je také ukazatelem hormonálního průběhu těhotenství.

• Podílejí se na růstu kostí a jejich kvalitě (viz Vesmír 78, 247, 1999/5). Projevuje se to mimo jiné tím, že ženy po menopauze, jejichž organizmus již estrogeny neprodukuje, trpí výrazně častěji osteoporózou, tedy řídnutím kostí. ¹⁾
• Snižují LDL-cholesterol ²⁾ a zvyšují HDL-cholesterol ³⁾ . Obecně se mělo za to, že oxidační modifikace LDL vede přímo k iniciaci aterogeneze, ale teď se zdá, že estrogeny tento účinek oxidace brzdí. Proto jsou ženy před menopauzou odolnější vůči onemocněním cév a srdce.
• Zvyšují intenzitu autoimunitních procesů, a proto ženy trpí daleko častěji revmatizmem nebo roztroušenou sklerózou.
• V některých pokusech působí jako slabá neuroleptika, tj. látky schopné potlačit psychotické příznaky (tím se někdy vysvětloval pozdější nástup schizofrenie u žen než u mužů).

V pokusech na laboratorních potkanech se ukázalo, že estrogeny jsou důležité pro fixaci paměťové stopy a její vybavování. Samice laboratorních potkanů mají čtyřdenní hormonální cyklus: estrus (říje), proestrus, metaestrus a diestrus. V těchto fázích se hladiny estrogenů v krvi velmi výrazně mění – od estru k metaestru až o 50 %. V době, kdy je hladina estrogenů nízká, mají zvířata výrazně zhoršenou vštípivost paměti i schopnost vybavování. Naopak když je hladina estrogenů vysoká, všechny parametry učení i paměti se zlepšují. A jestliže se laboratorním potkanům v období, kdy estrus nemají, podá estrogen, jejich paměť se zlepší. Zajímavé je, že určitou hladinu estrogenu nutně potřebují i samci, mají-li mít dobrou paměť (ti s nízkou hladinou estrogenů si pamatují hůře). Je to zajištěno tím, že samčí nadledviny produkují částečně i estrogeny.

Z těchto experimentů vyplývá, že estrogeny jsou pro učení a paměť potkanů velmi důležité, ale dosud se přesně neví, jak je tomu u člověka. Zatím se pouze spekuluje o tom, jak vypadá např. učení u žen v jednotlivých fázích menstruačního cyklu. Hladina estrogenů (na rozdíl od progesteronu) v převážné části cyklu nedosahuje nulových hodnot. Že by to bylo právě proto, aby byla zachována schopnost učení? Pouze dva dny těsně před menstruací a při ní se tato hladina nulovým hodnotám blíží. Na spekulace o menstruaci navazuje i otázka, jak se mění učení a paměť po klimakteriu. Víme, že procesy učení a paměti u člověka jsou mnohem složitější a závisejí na spoustě jiných faktorů, přesto však výzkum vlivu nedostatku či nadbytku estrogenů na lidské učení a paměť může přinést mnoho dobrého. Například se estrogeny začaly používat k léčení žen s Alzheimerovou chorobou a v souvislosti s ní se také studovala kognitivní a preventivní úloha těchto hormonů. Estrogeny patrně působí na mozkové funkce tím, že zamezují účinky apolipoproteinu E a β-amyloidu (viz Vesmír 73, 417, 1994/7). Podávání estrogenů skutečně riziko vývoje Alzheimerovy nemoci snížilo, což svědčí o tom, že estrogeny mají v neurologii velký význam.

Zdá se, že u zdravých žen estrogeny zlepšují verbální paměť, navíc mohou chránit před zhoršováním kognitivních procesů v pokročilém věku, popřípadě zlepšit příznaky demence. Podle jedné studie snižuje estrogen užívaný po menopauze riziko Alzheimerovy choroby o třetinu až polovinu. Žádná ze studií však dosud neměla ani dostatečně velký počet sledování, ani nebyla dost dlouhodobá. Z pěti studií v amerických městech čtyři prokázaly, že vysoké dávky estrogenu riziko Alzheimerovy choroby snižují. Podobně to dopadlo se studiemi zlepšení této choroby po podávání estrogenu. Pravděpodobnost, že estrogenová terapie snižuje riziko i vývoj Alzheimerovy choroby, je tedy značná.

V USA některé ženy preventivně užívají Premarin, což je konjugovaný koňský estrogen, který obsahuje 20 různých estrogenů. Tyto koňské estrogeny prokazatelně zvyšují růst neuronů v hipokampu i v bazálních prefrontálních korových oblastech a chrání neurony před oxidativním poškozením. Proto se později začaly studovat jednotlivé složky Premarinu a ukázalo se, že některé z nich jsou samostatně účinnější než celek. Např. ekvilin (hlavní estrogenní složka Premarinu) zvyšuje růst neuronů poškozených Alzheimerovou chorobou. Nejúčinnější ze všech byl 8,9-dehydroestron, což je poměrně malá, ale unikátní součást Premarinu. Je pozoruhodné, že k neurotropnímu efektu těchto estrogenních steroidů není třeba aktivace receptoru proestrogeny v jádře, ale účinkuje na plazmatické membráně. Neuronální růst tyto estrogeny vyvolávají interakcí s určitým typem glutamátového NMDA-receptoru, jímž procházejí vápníkové ionty. To je nejdůležitější dráha pro regulaci nervového růstu.

Později se ukázalo, že na neuronální růst v hipokampu má vliv i několik cyklooxygenáz, například raloxifen a tamoxifen, v jiných oblastech mozku tento účinek pozorován nebyl. Koňské estrogeny zvyšují vliv na tvorbu paměti v těch mozkových oblastech, které jsou zapojeny do paměťových funkcí. Uvedené poznatky vysvětlují buněčný mechanizmus působící při estrogenové terapii. Data získaná užitím tamoxifenu a raloxifenu naznačují, že jejich molekuly za určitých okolností mohou slabě působit v hipokampu, ale jsou neefektivní v mozkové kůře, resp. v jejím předním mozkovém laloku.

Estrogeny blokují u zvířecích samic receptory NMDA ⁴⁾ v míše. Tyto receptory jsou důležité pro přenos bolestivé informace na míšní úrovni, především pro přenos spinotalamickými dráhami z míchy do talamu. Tyto receptory jsou pravděpodobně odpovědné za zcitlivění a šíření bolestivé informace v míše i ve vyšších oblastech centrálního nervového systému. Je to druh zcitlivění, které by mohlo být blokováno právě estrogenem. Zdá se tedy, že estrogeny mohou obměňovat přenos bolesti u žen podobně jako endorfiny. Stejně jako hladina endorfinů kolísá během menstruačního cyklu i hladina estrogenů. Endorfiny jsou zvýšeny zejména během vlastní menstruace, zatímco estrogeny se v této době snižují. Krom toho se endorfiny zvyšují před porodem i při něm, kdežto estrogeny těsně před porodem klesají (podobně jako progesteron), což je zřejmě jednou z příčin zahájení porodu. Uvedené výsledky studia bolesti jsou spekulativní, bylo by třeba studovat změny bolestivého vnímání v závislosti na výši hladiny estrogenů v různých fázích menstruačního cyklu, v různých fázích těhotenství i porodu a v menopauze. (O bolesti viz též Vesmír 70, 252, 1991/5; Vesmír 74, 130, 1995/3; Vesmír 79, 307, 2000/6; Vesmír 79, 490, 2000/9.)

V poslední době se rovněž zjistilo, že estrogeny mají velmi silný neuroprotektivní efekt, který brání ničení neuronů v mnoha modelech neurodegenerativních onemocnění a při akutních poškozeních neuronů. Tento efekt ovšem není závislý na přímém působení estrogenů na jejich receptory. Zjistilo se, že pro ochranu neuronů jsou důležité látky typu estratrienů, což jsou skupiny steroidů, které obsahují 17 β­estradiol. Nemají účinek na estrogenový receptor, ale mají velkou antioxidativní kapacitu. Když estratrieny působí společně s buněčným antioxidantem glutationem, zvyšuje to potenci estratrienů nejméně tisíckrát. Estratrieny tedy účinkují na neestrogenní receptor, působí velmi rychle na neurony a zvyšují jejich odolnost vůči mnoha typům poškození. ⁵⁾

V období, kdy se podávaly estrogeny ženám v těhotenství, měly dcery těchto žen vyšší výskyt adenomatózy pochvy. Obecně se silná dávka estrogenu považuje za faktor zvyšující možnost vzniku karcinomu prsu, i když ve velkých statistikách se toto tvrzení zpochybňuje. Zde je třeba uvést, že může jít spíše o receptory, o formy nádorů závislé na estrogenu než o vlastnost estrogenů jako takových. Ve vyspělých státech velká část ženské populace užívá hormonální antikoncepci, a proto je nutné se touto situací intenzivně zabývat. Estrogeny, které se k nám dostávají ze zevního prostředí, zvyšují riziko vzniku nádorů i u mužů (např. varlat) a vyvolávají poruchy spermatogeneze. To se týká velkých dávek estrogenů. V malých dávkách naopak estrogeny působí jako odklizovači volných kyslíkových radikálů, což má opět pozitivní efekt. Vždy to záleží na dávce, malá dávka je příznivá, vysoká je nepříznivá.